青島，是全國痛風(fēng)發(fā)病率最高的城市，每百人中就會(huì)有三人備受痛風(fēng)的折磨?；颊唧w內(nèi)究竟有哪些基因易感痛風(fēng)?痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制到底是怎樣的?在今年之前，全世界也沒有答案。青大附院代謝病科主任、山東省痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心主任李長貴帶著他的科研團(tuán)隊(duì)歷時(shí)五年，輾轉(zhuǎn)全國各地篩查患者，建立了目前國際上最大的痛風(fēng)遺傳資源樣本庫，終于找到了3個(gè)痛風(fēng)易感基因。日前，記者走進(jìn)省痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心，了解到在那些枯燥的課題研究背后的故事。

從60萬個(gè)基因中篩查“可疑對(duì)象”

“一直以來，臨床醫(yī)學(xué)界都認(rèn)為高尿酸血癥是導(dǎo)致痛風(fēng)病的高發(fā)因素。可是我干臨床這么久了，發(fā)現(xiàn)只有不到20%的高尿酸血癥患者最后會(huì)引發(fā)痛風(fēng)。這其中，一定和患者自身的基因有關(guān)。”從2002年山東省將痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心設(shè)在青大附院開始，李長貴就牽頭組建起了痛風(fēng)病的科研團(tuán)隊(duì)，他們一直在苦苦追尋痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，但翻遍了國內(nèi)外的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，都沒有找到答案。

2010年，一個(gè)大膽的想法在李長貴腦中定型——他要找出痛風(fēng)病的致病基因，為預(yù)防和治療痛風(fēng)探尋更精準(zhǔn)的策略。不過，這個(gè)想法實(shí)現(xiàn)起來可不容易，一方面基因的篩查需要大量的樣本，僅以青大附院就診的患者為樣本顯然不夠，他們?cè)诜敝氐尼t(yī)務(wù)工作之余還要外出尋找更多的樣本資源;另一方面痛風(fēng)易被誤診，很多痛風(fēng)患者都被當(dāng)做風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，從而導(dǎo)致研究方向的偏離。于是，李長貴帶領(lǐng)47人的課題組首先立足本省，采集了1200名痛風(fēng)患者和1200名正常人的DNA樣本，運(yùn)用全基因組關(guān)聯(lián)分析法，初步建立了一個(gè)漢族痛風(fēng)病例樣本庫，入庫的每個(gè)樣本都是李長貴親自診斷的結(jié)果。最終，他們從60多萬個(gè)基因變異位點(diǎn)中，找到了可能導(dǎo)致痛風(fēng)的最可疑的59個(gè)位點(diǎn)。

為研究痛風(fēng)義診走遍全國

2010年4月，從青海來青島出差的常某痛風(fēng)發(fā)作，四肢關(guān)節(jié)全都腫得不像樣子，不得不坐著輪椅到青大附院就診。李長貴幫他緩解癥狀之后，常某感慨地說：“我這毛病以前常犯，嚴(yán)重的時(shí)候一兩個(gè)月都好不了。李大夫，你要是能到我們當(dāng)?shù)厝ソo我們看看病就好了，我們那里得痛風(fēng)的可多了。”聽了這話，李長貴心中一動(dòng)，之前他們課題組在山東篩查出的基因位點(diǎn)還是個(gè)粗略的結(jié)果，需要得到進(jìn)一步的驗(yàn)證。為了取得更多的樣本，使研究的人群具有多樣性，從而確保課題的科學(xué)性，李長貴決定用義診的方式在全國多個(gè)痛風(fēng)高發(fā)的城市進(jìn)行病例篩查。

2010年8月，李長貴就帶著課題組奔赴青海格爾木，當(dāng)天聞?dòng)崄砼抨?duì)就診的達(dá)兩百多人。此后，每年他都會(huì)去青海義診一次，不僅給當(dāng)?shù)厝丝床?，還帶著自費(fèi)購買的治療痛風(fēng)的藥物。有時(shí)候，在格爾木義診結(jié)束后，他們還會(huì)再往新疆地區(qū)深入一些。這些年來，他們義診的腳步走過黑龍江、山西、陜西、四川、上海等多個(gè)痛風(fēng)高發(fā)的省份。一些偏遠(yuǎn)的縣城因?yàn)樯顥l件較為落后，夏天的夜晚他們會(huì)被蚊蟲叮咬得睡不著覺。某次，他們?cè)谝粋€(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)義診，結(jié)果五六個(gè)人集體食物中毒，上吐下瀉，但他們還是堅(jiān)持工作了一個(gè)星期，完成百余例病例篩查。

迄今為止，李長貴帶領(lǐng)課題組收集了原發(fā)性散發(fā)痛風(fēng)患者9000多例、原發(fā)性痛風(fēng)家系(即一家三代皆有痛風(fēng))1300余個(gè)、三口之家患痛風(fēng)樣本1200余個(gè)、原發(fā)性高尿酸血癥樣本10000余例以及對(duì)照的健康人樣本20000余例。通過在這些樣本中的反復(fù)比對(duì)，課題組最終發(fā)現(xiàn)了位于3個(gè)基因上的4個(gè)位點(diǎn)是導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作的基因密碼。

未來測(cè)痛風(fēng)只需患者一滴血

“我們的研究表明，高尿酸血癥只是痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)，在這個(gè)基礎(chǔ)上如果又?jǐn)y帶了這三個(gè)基因中的任何一個(gè)，就是痛風(fēng)發(fā)作的高致病風(fēng)險(xiǎn)。”李長貴對(duì)記者解釋說。今年夏天，這個(gè)研究結(jié)果發(fā)表在世界權(quán)威科學(xué)期刊《自然》的子刊《自然通訊》上面，引起了國際關(guān)注。而前不久，國家自然科學(xué)基金也向李長貴教授主持的國際(地區(qū))合作與交流項(xiàng)目“新發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)易感基因的驗(yàn)證及其致炎機(jī)制研究”提供科研經(jīng)費(fèi)，確定其為國家級(jí)重點(diǎn)項(xiàng)目。

不過，找到基因密碼還只是“萬里長征”第一步，李長貴和他的課題組下一步要做的研究，就是這些基因通過什么作用機(jī)制來引發(fā)痛風(fēng)。據(jù)介紹，目前的痛風(fēng)治療方式是“治標(biāo)不治本”，只是降低血尿酸和鎮(zhèn)痛治療，特別是鎮(zhèn)痛治療副作用很大，患者在治療過程中會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)、皮膚潰爛、肝腎衰竭、再生障礙性貧血等癥狀。而新的研究，就是找到致病基因的“信號(hào)通路”，從而實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”。

“五年之內(nèi)，這項(xiàng)研究就會(huì)完成。”李長貴向記者描繪了一幅未來的場(chǎng)景：只需患者一滴血，就可以在特制的檢測(cè)芯片上測(cè)定是否攜帶致病基因，然后由醫(yī)生幫其阻斷“信號(hào)通路”，提前預(yù)防痛風(fēng)的發(fā)生。同時(shí)，相關(guān)的靶向藥物也會(huì)研制成功，可以精準(zhǔn)地調(diào)控這條“信號(hào)通路”而不傷及人體的其他免疫細(xì)胞，從根本上治愈痛風(fēng)。